Grandi centri tumorali nazionali fanno squadra e mettono a fattor comune i risultati di tutti gli esami, per costruire un unico efficace intreccio di dati, campioni e cellule che opportunamente rielaborati, anche tramite l’intelligenza artificiale, consentano risposte personalizzate.

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PREMESSA

Il cancro ai polmoni è la prima causa di mortalità legata al cancro in tutto il mondo. L’incidenza globale nel 2018 è stata stimata in 2 milioni di casi. Si prevede un aumento del 70% del numero di nuovi casi di neoplasia polmonare nei prossimi 2 decenni.

Ci sono due grandi famiglie di tumori polmonari: il tumore polmonare a piccole cellule (SCLC), che rappresenta circa il 15-20% dei casi totali, ed il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta circa l’80-85% .

All’interno del NSCLC, il 45-65% è rappresentato da adenocarcinomi, il 15-25% da carcinomi a cellule squamose, il 5% da carcinomi neuroendocrini a grandi cellule e il resto da carcinomi “non altrimenti specificati”.

Circa il 70% dei pazienti con NSCLC, al momento della diagnosi, ha una malattia avanzata non suscettibile di resezione chirurgica, mentre lo SCLC è sempre considerato una malattia sistemica.

Per diversi decenni, la chemioterapia citotossica è stata l’unico trattamento in grado di prolungare la sopravvivenza nei pazienti avanzati sia con SCLC che con NSCLC.

Negli ultimi anni, nel NSCLC, i progressi nella migliore comprensione della biologia cellulare hanno portato all’identificazione di specifiche alterazioni genetiche, dette “driver”, alla base della tumorigenesi, tra cui mutazioni di EGFR, KRAS e BRAF e riarrangiamenti dei geni ALK, ROS1, RET.  L’uso di “terapie target” è ora la scelta di trattamento in questo sottogruppo di pazienti.

Circa il 15% dei NSCLC hanno mutazioni somatiche in EGFR. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come gefitinib, erlotinib e afatinib hanno portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard e sono quindi indicati nella terapia di prima linea. Più recentemente, osimertinib, un farmaco di terza generazione, ha riportato, rispetto ad altri TKI, un vantaggio significativo in termini di PFS e OS ed è diventato il nuovo standard di prima linea.

Alla luce della sua superiorità rispetto alla chemioterapia, dimostrata nello studio AURA3 (15), osimertinib rappresenta ora anche lo standard di seconda linea nei pazienti con resistenza acquisita alla terapia di prima linea con EGFR-TKI di prima e seconda generazione mediata da T790M (circa il 60% dei casi). Il gene ALK risulta essere riarrangiato nel 5% dei casi di NSCLC. Il primo agente approvato per il NSCLC ALK-positivo è stato crizotinib. Dopo il controllo iniziale della malattia, quasi tutti i pazienti sviluppano inevitabilmente una resistenza entro circa 12 mesi, con una progressione della malattia prevalentemente nel cervello. Pertanto, è stato incoraggiato lo sviluppo di inibitori ALK di nuova generazione. Ad oggi, ceritinib, alectinib e brigatinib hanno ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) e/o dalla European Medicines Agency (EMA), e dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), per il trattamento del NSCLC riarrangiato ALK, dimostrando una maggiore capacità di penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, negli studi clinici in corso, i TKI ALK di terza generazione come Lorlatinib (PF-06463922), Entrectinib (RxDx-101) e Ensartinib (X-398) hanno fornito dati preliminari promettenti sia in termini di attività clinica che di sicurezza.

L’avvento dell’immunoterapia ha ulteriormente cambiato il panorama terapeutico sia nel NSCLC senza alterazioni “driver” (NSCLC-WT) che nello SCLC. Si tratta di una modalità di trattamento basata sulla mobilitazione del sistema immunitario per riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono stati sviluppati con l’intento di agire su quelle vie di “auto-tolleranza” utilizzate dai tumori per sfuggire al riconoscimento e quindi alla distruzione da parte del sistema immunitario. Bloccando queste vie inibitorie, che fisiologicamente controllano la risposta immunitaria, gli ICI riattivano e sostengono il sistema immunitario contro le cellule tumorali.

Attualmente, il livello di espressione di PD-L1 rappresenta l’unico biomarcatore utilizzato nella pratica clinica per selezionare i pazienti per l’immunoterapia.

Anche se la probabilità che un paziente benefici dell’immunoterapia è più alta in caso di alta espressione di PD-L1, il ruolo di PD-L1 come elemento predittivo di efficacia del trattamento rimane poco chiaro.

Tuttavia, solo un piccolo ma importante sottogruppo di pazienti ottiene un beneficio significativo e duraturo dal trattamento con ICIs come ionoterapia e circa il 50% dei pazienti non ottiene un reale beneficio a lungo termine da questa modalità di trattamento. Inoltre nei soggetti caratterizzati da alterazioni dei driver non è stato riportato alcun vantaggio significativo dell’immunoterapia a singolo agente rispetto alla chemioterapia. Infine, esiste un sottogruppo di pazienti per i quali è noto che il trattamento immunoterapico può essere addirittura dannoso, la cosiddetta malattia iperprogressiva (HPD) riportata nel 13-26% dei pazienti trattati con ICI.

Con l’avvento di diverse terapie innovative (terapie “target”, immunoterapia e/o terapia antiangiogenica), l’identificazione di biomarcatori prognostici, predittivi e/o di resistenza a questi trattamenti rappresenta una vera e propria urgenza e uno dei principali obiettivi della ricerca nel cancro del polmone. In particolare, sta emergendo una crescente attenzione verso le molecole potenzialmente coinvolte nella fuga del tumore rispetto alla risposta immunitaria sia nel NSCLC che nello SCLC. Allo stesso modo, nei pazienti con alterazioni “driver” la necessità di nuovi e forti biomarcatori predittivi di resistenza ai farmaci biologici (es. TKI e/o anti-angiogenici) è una tematica di fondamentale importanza.

L’obiettivo del consorzio APOLLO 11 è quello di mettere a fattor comune ed integrare tutti i dati reali e traslazionali detenuti dai centri tumori nazionali italiani e dagli ospedali con esperienza nel trattamento del cancro del polmone, al fine di combinare e identificare diversi tipi di biomarcatori (marcatori clinici, radiologici, genetici, molecolari e immunologici), in diversi stadi e istologie di cancro del polmone (NSCLC e SCLC), e in diversi livelli della storia naturale della malattia. Il fine ultimo è quello di prolungare la sopravvivenza globale, preservare e migliorare la qualità della vita evitando tossicità indebite dei pazienti con cancro del polmone, e meglio personalizzare le strategie terapeutiche.

OBIETTIVI

  • Integrare la raccolta di dati retrospettivi e prospettici multisorgente di NSCLC avanzati già trattati o candidati a ricevere ICI per creare un modello predittivo di intelligenza artificiale (AI) che sarà impiegato per meglio personalizzare la risposta e la previsione della malattia, migliorando la sopravvivenza dei pazienti con cancro e la loro qualità di vita.

  • Caratterizzare il profilo immunitario circolante attraverso l’analisi di singole cellule al fine di correlare queste variabili con l’esito clinico dei pazienti NSCLC che ricevono il trattamento di prima linea con ICIs.

  • Raccogliere tutte le scansioni CT basali di ICIs disponibili per pazienti a NSCLC retrospettivi e prospettici trattati con ICIs per creare e convalidare una firma radiomica il cui valore verrà utilizzato per perfezionare gli algoritmi predittivi.

     

Ulteriori obiettivi scientifici

  • Valutare l’associazione dei dati sulla genomica, sul microambiente tumorale e immunologico con le caratteristiche cliniche e patologiche del cancro al polmone (NSCLC e SCLC) trattato con terapie innovative (immunoterapia, target-therapies e terapie di nuova generazione).
  • Identificare come fattori specifici o combinazioni di fattori (marcatori microenviromentali e immunologici tumorali) possano influenzare la risposta, la progressione/iperprogressione e la resistenza al trattamento nel cancro del polmone (NSCLC e SCLC).
  • Valutare il ruolo prognostico di questi fattori o combinazioni di fattori nel cancro del polmone (NSCLC e SCLC).
  • Valutare i possibili cambiamenti nel tempo di fattori specifici o combinazioni di fattori (marcatori genici, biomolecolari e immunologici) in relazione all’evoluzione clinica della malattia.
  • Valutare specificamente il ruolo del metabolismo nell’influenzare la biologia del tumore, la biologia della risposta immunitaria antitumorale e l’attività delle terapie antitumorali.
  • Valutare il possibile impatto delle caratteristiche cliniche e delle terapie concomitanti (immunoterapia, terapie target e terapie di nuova generazione), assunte al basale e durante il trattamento, sull’efficacia del tumore del polmone in termini di sopravvivenza e risultati di risposta.
  • Sviluppare modelli prognostici/predittivi di risposta o resistenza ai trattamenti innovativi analizzando i “big data” con metodi di intelligenza artificiale come ML e DL al fine di personalizzare i trattamenti per i pazienti con cancro del polmone e guidare i processi decisionali.
  • Utilizzare l’approccio XAI per studiare i sistemi decisionali, come le metodologie tradizionali di AI e ML, per renderli più interpretabili, trasparenti, spiegabili e affidabili per i clinici, spiegando la “scatola nera” degli algoritmi di AI.
  • Confrontare i profili mutazionali e di espressione genica identificati nel tessuto tumorale con quelli identificati nel sangue periferico.
  • Identificare fattori o combinazioni di fattori predittivi di risposta, resistenza e progressione della malattia nel sangue, nelle urine, nelle feci e/o in qualsiasi altro materiale biologico disponibile nel cancro del polmone (NSCLC e SCLC).
  • Definire i meccanismi immunologici alla base delle tossicità immunorelative o derivanti da terapie target e i possibili biomarcatori associati al loro sviluppo e al loro decorso clinico.
  • Definire i meccanismi di resistenza secondaria a trattamenti specifici utilizzati nel cancro del polmone, ad esempio in pazienti con EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF, HER2, KRAS, MET exon skipping 14 e altre possibili alterazioni driver e i relativi TKIs driver.
  • Identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici a livello di qualsiasi materiale biologico.
  • Identificare l’associazione tra i profili meta-genomici sulle feci, il fenotipo immunitario dei pazienti e l’esito del cancro.

RILEVANZA CLINICA

In primo luogo, la creazione di una rete italiana di ospedali esperti nel trattamento del tumore al polmone avanzato e la facilitazione dell’integrazione dei dati del mondo reale e dei campioni biologici provenienti da più centri, in linea con il credo “l’unione fa la forza”, eviteranno l’inutile dispersione di dati provenienti da singole istituzioni che sono spesso inconcludenti, a causa del numero limitato di campioni disponibili nei database presi singolarmente. Con l’avvento di diverse terapie innovative (target, ICI e terapie di nuova generazione) c’è una crescente attenzione verso le molecole potenzialmente coinvolte nella fuga del tumore sia nel NSCLC che nello SCLC. La rete APOLLO 11 mira quindi a identificare e combinare diversi tipi di marcatori (clinici, radiologici, genetici, molecolari e immunologici) in diverse istologie (NSCLC e SCLC).

Il Consorzio si aspetta di identificare marcatori che predicono la risposta alla terapia al basale, marcatori associati a meccanismi di resistenza primaria e secondaria, marcatori capaci di predire la ricaduta e marcatori associati alla tossicità. Inoltre, l’identificazione di profili di espressione genica, biomolecolari e immunologici può consentire un trattamento maggiormente personalizzato nel cancro del polmone (NSCLC e SCLC). Le suddette analisi e attività saranno effettuate sui dati raccolti nei database locali fornendo a ogni istituto gli strumenti sviluppati e implementati dal consorzio per permetterne la lettura in modo uniforme ed efficace in vista della loro integrazione. Inoltre, il campione raccolto e conservato in ogni biobanca locale sarà condiviso e utilizzato per raggiungere gli obiettivi primari. In futuro è previsto di garantire l’accesso ai campioni biologici, non appena saranno individuati e disponibili fondi dedicati, per affrontare gli obiettivi specifici sopra descritti e le ricerche future alla luce dell’evoluzione delle evidenze scientifiche.

QUALI DATI SARANNO RACCOLTI
E CHI PUÒ PARTECIPARE ALLO STUDIO.

Lo studio prevede la raccolta dei dati clinici, radiologici (RX,TC,PET,RMN) dei campioni biologici (sangue, urine, feci e saliva) e la loro conservazione (incluso il tessuto se disponibile). Le immagini radiologiche ed il tessuto tumorale saranno raccolti per pratica clinica e NON verrà richiesta nessuna procedura aggiuntiva. Sarà invece richiesto un prelievo ematico (32 ml) ed eventualmente la raccolta di urine, feci e/o altro materiale biologico per quanto possibile durante i normali accessi di cura e controllo.

I campioni biologici verranno analizzati mediante tecniche di sequenziamento genico.

I campioni ed i dati saranno gestiti nel rispetto delle norme sulla GDPR e sulla privacy, in forma anonima. I dati verranno analizzati tramite software avanzati con l’obiettivo di sviluppare modelli che aiutino a distinguere i pazienti responsivi a specifiche terapie da quelli non responsivi, per meglio personalizzare i trattamenti e predire la progressione o resistenza ai vari trattamenti oncologici innovativi.

In questo progetto è coinvolta anche IPOP (Associazione Insieme Per i Pazienti di Oncologia Polmonare)

Chi partecipa allo studio contribuisce alla ricerca scientifica di medio lungo periodo, che contribuirà ad una sempre maggiore personalizzazione ed efficacia del trattamento del tumore al polmone.

Attesi questi obiettivi è interessante per noi capire se lei ritiene interessanti gli obiettivi del progetto e se lei ritiene che, laddove qualificasse per lo studio, sarebbe disponibile a parteciparvi.

Vuoi partecipare al progetto? Clicca qui!

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